Trizomie 21: Hormon otevírá nové cesty léčby

Lidé s trizomií 21 mají velmi oslabující kognitivní poruchy. Pilotní studie, jejíž výsledky byly zveřejněny v časopise Science, odhaluje důležitou roli hormonu GnRH v těchto problémech s kognicemi. Vincent Prévot, neuroendokrinolog ze společnosti Inserm, a Nelly Pitteloud, endokrinoložka z University of Lausanne, dohlíželi na tento výzkum, který by mohl otevřít nové terapeutické cesty. 

Rozhovor: Co je to GnRH, hormon, na který se zaměřujete?

Vincent Prevot: La gonadotropin uvolňující hormon, nebo GnRH, je klíčovým reprodukčním hormonem u všech savců, včetně lidí. Tím ale jeho role nekončí.

Je to neurohormon, jinými slovy hormon, který je vylučován určitými nervovými buňkami, neurony GnRH. Na rozdíl od jiných neuronů tyto nemají původ v mozku, ale v nosní dutině. Během tvorby embrya pak migrují do mozkových oblastí. u lidí, je jich asi 10 000, což je velmi málo (odhaduje se, že lidský mozek má kolem sta miliard neuronů, pozn. red.).

Během vývoje neurony GnRH kolonizují mozek. Některé se zastaví na úrovni čichového bulbu, jiné migrují do určitých oblastí kůry. Asi 2000 migruje do hypotalamu.

Ačkoli je jich málo a jsou rozptýleny po celém mozku, neurony GnRH pracují koordinovaným způsobem, aby vylučovaly „pulzy“ GnRH. Tyto vrcholy hormonů bude hypofýza vnímat jako tolik aktivačních signálů. V reakci na to bude tato žláza vylučovat další hormony, nazývané gonadotropiny, jako je LH (luteinizační hormon, luteinizační hormon), které budou působit na pohlavní žlázy (vaječníky a varlata), čímž podpoří jejich růst a produkci gamet.

Kromě této ústřední role v sexuálních funkcích bylo také zjištěno spojení mezi neurony GnRH a čichem. U některých lidí k migraci neuronů GnRH skutečně nedochází. Pozorujeme pak nejen absenci puberty, ale i anosmii, jinými slovy neschopnost vnímat pachy.

Kromě těchto dvou již známých funkcí naše práce poprvé odhalila význam GnRH v jiné oblasti: v poznání.

Podáním GnRH lidem s Downovým syndromem v malé „otevřené“ pilotní klinické studii (účastníci a členové klinického týmu vědí, že dostávají lék, není podáváno žádné placebo), jsme skutečně viděli zlepšení jejich kognitivních schopností. Tyto výsledky potvrdit to, co jsme pozorovali na zvířecím modelu tohoto stavu, konkrétně u myší.

TC: Proč jste se rozhodl zajímat se o tento hormon v souvislosti s trizomií 21?

PV: Věděli jsme, že u trizomie 21 se klinická charakteristika onemocnění, tedy její manifestace, zhoršuje v době puberty. V raném dětství jsou pacienti s Downovým syndromem schopni vnímat pachy. Tuto schopnost však v pubertě poměrně rychle ztrácejí.

Stejně tak, pokud před pubertou jsou schopnosti učení dětí s Downovým syndromem zhruba rovnocenné s ostatními dětmi, jejich kognitivní poruchy se v tomto období života nebo těsně po něm zhorší.

Druhý důvod nás přiměl podívat se na trizomii 21: věděli jsme, že promotor GnRH (část DNA, která řídí jeho úroveň exprese) je závislý na různých mikroRNA, které se nacházejí na chromozomu 21, přítomné v tomto stavu v triplikátech. To jsme si také již dříve ukázali několik z těchto mikroRNA hrálo zásadní roli v kontrole promotoru GnRH po narození.

Pokud tento „přepínač“ již nefunguje správně, jednotlivci budou mít nedostatky GnRH. To je možná to, co se děje u pacientů s Downovým syndromem: skutečnost, že geny kódující tyto kontrolní mikro-RNA jsou přítomny ve 21 kopiích, by mohla narušit neurony GnRH.

Abychom tyto hypotézy ověřili, začali jsme studiem účinků GnRH na myším modelu s Downovým syndromem, který napodobuje účinky Downova syndromu u lidí. Tito hlodavci mají v dospělosti problémy s čichem a sníženou kognicí.

Podali jsme GnRH těmto modelovým myším v dávkách a za podmínek (puls) blízkých tomu, co se vyskytuje u divokých (zdravých) myší. Výsledek: prostý fakt obnovení normální rychlosti produkce GnRH u těchto zvířat vedl ke zlepšení jejich čichového a kognitivního výkonu. Tato zkušenost byla klíčem k přesunu na kliniku, jinými slovy u lidí.

TC: Tento přechod proběhl velmi rychle. Je to proto, že GnRH se již používal jako léčba pro jiné indikace?

Nelly Pitteloud: Vskutku. GnRH běžně podávají reprodukční endokrinologové k obnovení plodnosti u pacientů, kteří mají vrozený nedostatek tohoto hormonu. Jedná se o léčebné postupy, se kterými máme bohaté zkušenosti: víme, že jsou dobře snášeny, mají málo nežádoucích účinků, nepředstavují žádné problémy s toxicitou atd.

Vzhledem k těmto prvkům jsme za necelý rok dostali od Etické komise zelenou. Po tomto povolení jsme začali nabírat pacienty. Okamžitě jsme otevřeli studii pro muže a ženy, ale neměli jsme žádné žádosti pacientů splňující kritéria pro zařazení (zejména proto, že respondenti nemuseli být na hormonální léčbě). Naše práce se proto zaměřila pouze na muže ve věku 20 až 50 let (celkem sedm).

Záměrem bylo podávat GnRH podle metod, které napodobují to, co se dělo u jedinců bez Downova syndromu, a poté měřit případné změny pomocí kognitivního testu (test MoCA, Montreal Cognitive Assessment, zvolený proto, že je krátký a přizpůsobený lidem s intelektovým a deficit pozornosti) a funkční vyšetření magnetickou rezonancí (fMRI) prováděná před a po 6měsíční léčbě.

Proč fMRI? Protože víme, že v populaci bez Downova syndromu existují v klidu spojení mezi zrakovými oblastmi umístěnými v zadní části mozku a senzoricko-motorickou kůrou, která je ve více přední poloze. Ale u pacientů s trizomií 21 jsou tyto souvislosti změněny: některé jsou minimální, jiné jsou příliš důležité.

Konkrétně byli účastníci vybaveni kapslí (zásobník obsahující malou kanylu, která prochází pod kůží) podobnou té, která se používá k podávání inzulínu diabetikům, ale obsahující GnRH. Podávání neurohormonu probíhá přes „manažera“, jakýsi počítač, který mezi dvouhodinovými přestávkami pošle příkaz k injekci potřebného množství GnRH (na rozdíl od lusky diabetiků, kteří nepřetržitě difundují inzulín). Po šesti měsících léčby byla znovu testována jejich kognitivní výkonnost, byla provedena nová MRI a data byla porovnána s daty získanými před léčbou.

TC: Co ukázaly vaše výsledky?

NP: Především, že léčba byla dobře snášena, bez nežádoucích účinků.

Po šesti měsících jsme viděli zlepšení ve výsledcích získaných ve druhém kognitivním testu. Tyto počáteční údaje jsme však obdrželi opatrně, protože naše studie nezahrnuje „randomizované“ kontrolní rameno.

Je třeba poznamenat, že klinické studie mohou být zkreslené. Lze si například představit, že lidé, kteří se o pacienty starají a chtějí, aby léčba fungovala, nevědomky ovlivňují výsledky, nebo že pacienti, kteří vědí, že dostávají léčbu, mohou podléhat placebo efektu. Nebo to, že když se po 6 měsících vrátí na druhý kognitivní test, může je uklidnit skutečnost, že znají klinický tým, místa; méně stresovaní než poprvé, mohli by získat lepší výsledky testů, které nesouvisejí s léčbou.

Ke snížení těchto zkreslení využívá klinický výzkum takzvané „randomizované“ studie. Účastníci jsou losem rozděleni do dvou skupin (hovoříme o „zbraních“). V jednom dostávají lék, v druhém placebo. Pokud jsou ve studii zaujatosti, budou nalezeny v obou ramenech.

Ukázalo se však, že údaje z funkční magnetické rezonance jsou v souladu s těmito počátečními výsledky: neuroradiologové, kteří je analyzovali, to nikdy neviděli. V tu chvíli jsme si mysleli, že se skutečně něco děje.

Ve skutečnosti ze sedmi pacientů šest vykázalo zlepšení svých kognitivních schopností přibližně o 10 až 30 %. Jejich 3D zobrazení se zlepšilo, stejně jako jejich schopnost porozumět pokynům a jejich pozornost. Nepoměr pozorovaný ve výsledcích lze vysvětlit zejména tím, že zpočátku byly kognitivní výkony pacientů velmi různorodé.

U jejich čichu však nebylo pozorováno žádné zlepšení. Tento bod je však u pacientů postižených mentálním postižením poměrně obtížně hodnotitelný.

Magnetická rezonance také odhalila, že některá spojení byla obnovena, zejména ve zrakových oblastech a v senzomotorické kůře. Ukázalo se, že nové cerebrální „mapování“ získané po léčbě je bližší tomu u netrisomických subjektů 21. To dobře odpovídá pozorovaným klinickým zlepšením. Je zajímavé, že tyto změny byly pozorovány také u osoby, jejíž kognitivní test se významně nezlepšil.

TC: Víme, co se stane po ukončení léčby?

NP: Ne, ještě nevíme. Dosud pouze tři pacienti dokončili 6 měsíců bez léčby. Znovu podstoupili kognitivní test a magnetickou rezonanci, ale analýzy těchto nových dat budeme mít až asi za 3 měsíce.

Dá se však spekulovat, že pravděpodobně dojde k poklesu. To však ještě zbývá potvrdit.

TC: Otevírají tyto výsledky novou terapeutickou cestu ke zlepšení života pacientů s Downovým syndromem?

NP: Zdá se, že svědectví okolí některých pacientů svědčí o zlepšení kvality jejich života. Ale jakkoli jsou tyto výsledky a svědectví povzbudivé, pro potvrzení této práce je třeba ještě hodně udělat.

Nyní zahájíme rozsáhlejší klinickou studii, do které bude přijato 60 účastníků (toto číslo určili naši statistici na základě výsledků získaných během této první pilotní studie), včetně žen. Důležité je, že tato nová studie bude obsahovat randomizovanou kontrolní větev, takže nikdo neví, kdo dostává GnRH a kdo placebo, ani pacienti, ani členové klinického týmu.

Řekněme si to jasně: pokud se tyto předběžné výsledky zdají slibné, musíme zůstat velmi opatrní. To neznamená, že by GnRH mohl plně obnovit kognitivní schopnosti lidí s trizomií 21. Ve skutečnosti, i když naše práce ukazuje, že GnRH hraje roli v kognici, tento hormon není, ani zdaleka ne, základním faktorem u lidských bytostí.

Důkazem je, že naprostá většina pacientů bez Downova syndromu, kteří mají vrozený problém s receptory GnRH, obecně nevykazuje mentální postižení. To naznačuje, že existují kompenzační mechanismy.

PV: Mělo by být zřejmé, že existují dva scénáře s ohledem na nedostatek GnRH. Receptor pro hormon nemusí být vůbec přítomen v raném věku, jako například u pacientů s vrozenými vadami. V tomto případě se mozek pravděpodobně přizpůsobí.

V jiných případech, jako je trizomie 21, systém GnRH funguje správně po dobu života, pak začne selhávat. Mozek se pak nedokáže přizpůsobit, což spouští kognitivní problémy. Zdá se tedy, že u dotyčných jedinců hraje GnRH důležitější roli v kognici než u jedinců postižených vrozeným deficitem. Viděli jsme to v jiné práci, u myší. Inhibicí, u normálních myší, receptorů neuronů GnRH, u nich se vyvinou kognitivní a čichové nedostatky stejně výrazné jako u myší s Downovým syndromem.

Existuje podezření, že tyto mechanismy by mohly hrát roli i v patologickém stárnutí mozku nebo dokonce u některých neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba. Pracuje se na objasnění role GnRH v těchto scénářích.

Jedna věc je jistá: jakkoli je tento neurohormon důležitý, není to žádná zázračná molekula, která by zlepšovala, obnovovala nebo chránila kognici, ale spíše důležitý díl složité hormonální skládačky. Tato práce naznačuje, že obnovení biologického rytmu uvolňování u pacientů s Downovým syndromem, který existuje u zdravých lidí, by mohlo umožnit mobilizaci jejich kognitivní rezervy.

Vincent Prevot, ředitel výzkumu v neuroendokrinologii a neurovědách, INSERM et Nelly Pitteloud, profesor na univerzitě v Lausanne - vedoucí oddělení endokrinologie, diabetologie a metabolismu v Centre hospitalier universitaire vaudois (ChuV), University of Lausanne

Tento článek je publikován z Konverzace pod licencí Creative Commons. Čístpůvodní článek.